导语
萜类和甾族类化合物都是具有重要生物活性的天然产物，在人们的日常生活以及药物研发中有着极为广泛的应用。由于含有复杂的稠环结构和多个连续的手性中心，萜类和甾族类天然产物的不对称全合成一直是有机合成化学中极具挑战性的课题。近日，江西师范大学赵*锋教授课题组在该领域取得了突破，成功实现了手性布朗斯特酸催化的不对称仿生多烯环化反应，并将该方法应用于三环二萜类天然产物的催化不对称全合成中。
（来源：Angew.Chem.Int.Ed.）
赵*锋教授课题组简介
赵*锋教授课题组成立于年4月，目前课题组成员有讲师1名，博士生2名，硕士生12名，长期在课题组做科研的本科生有6-10名。课题组自成立以来在J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed,Org.Lett.,GreenChem.,Chem.Commun.等期刊上发表论文近二十篇。
课题组研究定位：立足有机化学，面向化学生物学。
研究方向：酰胺键形成方法学、生物活性多肽与蛋白质的化学合成与修饰、复杂分子的不对称合成。
课题组学生培养目标：培养人格健全、素质全面、具有国际竞争力的科技人才。
赵*锋教授教授简介
赵*锋，江西师范大学特聘教授、博士生导师。年获得新加坡南洋理工大学有机化学博士学位；年至年于新加坡南洋理工大学生科院从事化学生物学方向的博士后研究工作；并于至年作为洪堡学者赴德国从事有机化学与化学生物学方向学的研究；年5月被聘为香港大学化学系研究助理教授；年4月作为海外高层次人才引进至江西师范大学任特聘教授、博士生导师。以第一作者或通讯联系人在J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,Chem.Sci.,Chem.Commun.,Org.Lett.,Adv.Synth.Catal.等国际知名杂志上发表论文30多篇。先后荣获国家优秀自费留学生奖学金（年）、ReaxysPhDPrizeFinalist（年）、德国洪堡学者奖学金（年）和ThiemeChemistryJournalAward（）等奖项。受邀担任国际知名期刊FrontiersinChemistry和FrontiersinBiomolecularSciences杂志的评审编辑。目前主持国家自然科学基金面上和地区项目各1项、江西省科技厅重大项目1项和江西省教育厅重点项目1项。于年入选江西省杰出青年科学家，年入选江西师范大学高端人才培育计划（第二层面：国家杰青、万人计划）。
前沿科研成果
手性布朗斯特酸催化的不对称仿生多烯环化反应
图1.不对称仿生多烯环化
（来源：Angew.Chem.Int.Ed.）
萜类和甾族类化合物都是具有重要生物活性的天然产物，在人们的日常生活以及生物医药中有着极为广泛的应用。由于含有复杂的稠环结构和包括全碳手性中心在内的多个连续手性中心，这类天然产物的不对称全合成一直是有机合成化学中极具挑战性的课题。研究表明生物体中萜类和甾族类化合物的复杂稠环骨架是由开链多烯在酶催化下通过碳正离子诱发的串联反应一步构建的，一个典型的例子就是何帕烯（Hopene）的生源合成，它是由角鲨烯（Squalene）通过质子化酶(SHC)催化的不对称多烯环化反应形成的（图1，eq1）。在此反应中，一步就可从直链的角鲨烯构建5个碳碳键、形成5个稠合碳环和9个相连的手性中心（其中4个为全碳手性中心）。理论上这一反应会有上千个异构体产生，但令人惊叹的是，自然界的酶近乎完美地仅给出一种特定的异构体。
酶催化的多烯环化反应的高效性和专一性吸引了一大批世界顶尖级有机化学家，他们的梦想是在实验室中通过化学手段来模拟自然界这一神奇的反应。经过半个多世纪的努力和发展，仿生多烯环化反应已经成为萜类和甾族类天然产物全合成的最高效方法。但直至上世纪末，除少数几个依靠手性辅助基团通过底物控制来合成光学纯产物的例子，大多数仿生多烯环化反应都还只是停留在消旋体产物的合成上。其不对称催化在近十多年才有所突破，截止目前国际上仅有几例成功的报道。
以联萘酚为骨架的手性磷酸是一类“明星”有机小分子催化剂，他们拥有易修饰的手性骨架和可调控酸度，被用做手性催化剂来催化各种布朗斯特酸催化的反应。作者提出手性磷酸有望做为一种人工质子化酶来催化不对称多烯环化反应，由于异丙烯官能团难以被手性磷酸质子化，作者提出利用亚胺作为多烯环化反应的启动子。手性磷酸与现场生成的亚胺会通过质子化作用形成阴阳离子对，亚胺正离子可以用来引发多烯环化反应，更重要的是亚胺正离子与磷酸的手性阴离子会通过静电作用、碳正离子-π作用、底物与催化剂的芳基之间的π-π作用和空间位阻等非共价键作用来控制整个反应的立体选择性。
经过初步的研究之后，作者以醛1和对甲苯磺酰胺2为模型底物来进一步优化反应条件，这个表面上看起来很直接的想法实施起来却面临着很大的挑战。此反应要先经历一个分子间脱水反应形成亚胺，然后才能诱发分子内的多烯环化反应。醛本身也可以在酸催化条件下诱发多烯环化反应，因此会造成竞争反应；另外在亚胺正离子诱发多稀环化后的产物中会产生4α/β-NH构型的非对映异构体。正如作者所预料的一样，催化剂的酸性与位阻都会对反应效率有很大的影响作用。当作者使用酸性较弱的手性磷酸5a做催化剂时，反应的收率和ee值都很低（图2）。将催化剂换为酸性较强的手性磷酰亚胺5b时，反应的收率和ee值都得到了显著的提高。同时作者还发现手性膦酰亚胺的联萘酚骨架上3,3’-位上的芳香取代基的大小和排列方向都对反应效率有较大的影响，这从侧面说明了碳正离子-π作用、芳基之间的π-π作用和空间位阻在不对称诱导过程中都发挥着重要的作用。作者还发现添加剂和温度对反应的速度和立体选择性也有比较大的影响，通过精心的设计与系统深入的研究，作者最终实现了以手性磷酰亚胺5g为催化剂、亚胺为启动子引发的不对称多烯环化反应（图2）。该反应具有非常高的效率、立体选择性和原子经济性，通过一步反应即可构建四个化学键和三个连续的手性中心，高效地构建了一个在多种具有重要生物活性的萜类天然产物中广泛存在的三环骨架。
图2.反应条件的优化
（来源：Angew.Chem.Int.Ed.）
底物适应性研究表明（图3），多烯环化终止基团上卤素取代基、烷氧基、芳基、杂环等官能团都能以良好到优秀的产率及对映选择性得到目标多烯环化产物3（最高可达94%ee）。多烯环化终止基团的电子云密度对反应的效率有较大的影响，尤其当底物中苯环对位带有强富电子的芳香环和杂环取代基时，收率会得到明显的提升（3g）。值得注意的是，在这些化合物消旋体的合成中，都可以得到一对4α/β-NH构型的非对映异构体。但是在不对称催化反应中，作者只观察到了一种构型为4α-NH的产物。
图3.底物的拓展
（来源：Angew.Chem.Int.Ed.）
为了探究该反应在萜类天然产物不对称全合成中的实用性，作者利用该反应为关键步骤，仅通过12步反应就从便宜、易得的非手性原料完成了中药丹参中重要活性物质弥罗松酚（又称铁锈醇）的对映异构体（（-）-ferruginol）的催化不对称全合成，这是国际上首次通过不对称催化的方法实现该三环二萜的手性合成，初步展示了该反应在复杂天然产物不对称全合成中的应用潜力。产物中氨基的存在使该反应不但为萜类和甾族类天然产物的不对称全合成提供了新方法，而且为合成萜类生物碱提供了新思路。
图4.弥罗松酚对映异构体（（-）-ferruginol）的全合成
（来源：Angew.Chem.Int.Ed.）
该研究结果发表在Angew.Chem.Int.Ed.上，江西师范大学硕士研究生范立文、韩春雨、李学荣为文章的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江西省自然科学基金、南开大学元素有机国家重点实验室开放基金以及江西师范大学海外高层次人才引进项目等的资助。
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